Efeito placebo, estudos Randomizados, Cego, Duplo Cegos e Observador Cego

Qual a origem da palavra Placebo?

Latim PLACERE – AGRADAR, AGRADECER.

De onde veio essa mudança de significado?

SÉCULO XIII : quando alguem morria era solicitado o Officium Defunctorum –  era uma tradição cantar para os mortos. A família contratava cantores profissionais que eram conhecidos como PLACEBOS.
Os PLACEBOS( CANTADORES DA MORTE ) iniciavam os cantigos com a antífona ( cantoria) iniciando com o salmo 114 versículo 9: 

Placebo Domino in regione vivorum 

Ou seja os Placebos Agradeciam ao Senhor Deus na Terra dos Vivos.
Os verdadeiros parentes não cantavam, os Placebos eram os FALSOS cantadores da morte.

Placebo passou a ser sinônimo de substituição do verdadeiro

Uso do efeito placebo como controle em um Estudo Duplo Cego

Como retirar a influência da indução do médico ou da confiança do paciente no médico sobre o efeito de um determinado estudo ?

Para que o médico não saiba qual tratamento o paciente está recebendo ele deve desconhecer se a substancia usada é real ou foi substituida por farinha. Nessa circunstancia dizemos que ele está cego em relação ao tratamento. O mesmo ocorre quando o paciente não sabe qual substancia está recebendo.

Quando ambos: o paciente e o médico não sabem qual a substancia que está sendo usado dizemos que o estudo é duplo cego. Quando o paciente desconhece o que está recebendo, porém o médico sabe dizemos que o estudo é cego.

O ‘mascaramento’ dos pacientes e dos médicos é um elemento desejável dos experimentos controlados. 

A primeira avaliação cega (mascarada) de um tratamento parece ter sido realizada por uma comissão de inquérito indicada por Luís XVI em 1784 para investigar as afirmações de Anton Mesmer sobre os efeitos do ‘magnetismo animal’ (Commission Royale 1784). Mesmer dizia ter a capacidade de magnetizar objetos e esses objetos produziam a cura e a melhora das doenças.

A comissão avaliou se os supostos efeitos deste novo método de cura se deviam a qualquer força "real", ou a ‘ilusões da mente’. O experimento foi desenhado para estudar o Mesmerismo. 

Desde 1760 Anton Mesmer propagava o Magnetismo Animal. Mesmer adquiriu grande reputação Médica em París com o sucesso do Mesmerismo. Ao andar ao redor de árvores ou segurar objetos magnetizados por ele os pacientes melhoravam.

( Mesmer dizia que precisaria antes conversar com o paciente e " sentir " se o paciente seria beneficiado pelos seus tratamentos pois nem todos os pacientes eram sensíveis ao magnetismo animal )

Vários médicos não acreditam, porém Mesmer era um médico respeitado e um teste científico precisaria mostrar que tal magnetismo animal não existia.

O Encargo foi designada a Royal Comission: o estudo foi liderado po Antoine Lavoisier ( o mesmo que que criou a Lei de conservação das massas. "Na Natureza nada se cria e nada se perde, tudo se transforma".

O estudo foi denominado:  

“French trials of Animal Magnetism” X Mesmerismo ?

Segundo Mesmer o magnetismo animal, permeava todas as criaturas vivas - a manipulação desse magnetismo poderia aliviar ou curar as doenças humanas.

Experimento: os paciente andariam pelas “arvores magnetizadas” em Passy na casa de Benjamin Franklin e a melhora seria avaliada por médicos que não saberiam que as arvores não estavam magnetizadas ( estudo duplo cego )

Foi dito aos pacientes e aos avaliadores que as árvores estavam magnetizadas. Os pacientes selecionados por um discipulo de Mesmer relataram melhora e uma sensação de bem estar após andar pelas arvores de Passy. 

Elas estavam recebendo ou não magnetismo quando de fato, às vezes, o contrário estava acontecendo. As pessoas que estavam sendo estudadas sentiram os efeitos do ‘magnetismo animal’ somente nos casos em que lhes foi dito que elas estavam recebendo o tratamento. 

Somento os paciente que foram previamente informados que passariam por arvores magnetizadas sentiram o seu efeito. Varios relataram sensação de euforia e formigamentos pelo corpo. (Kaptchuk 1998; Schulz et al. 2002). 

Isso demonstrou o poder de indução que um médico, um guru ou um curandeiro pode ter ao afirmar que terminado tratamento vai ou não funcionar. Idealmente para funcionar o médico também deve acreditar no efeito placebo porém ou ao menos passar confiança que o mesmo irá funcionar. No Brasil temos vários exemplo de Gurus, pessoas como João de Deus, e no passado José Arigó, que mobilizavam e ainda mobilizam milhares de pessoas que procuram curas Mesméricas.

O uso de placebos como Grupo controle.

Alguns anos após os testes dos efeitos do magnetismo animal, John Haygarth realizou um experimento usando um dispositivo simulado (um placebo) para atingir o mascaramento  Um médico tratou um paciente saudável com um dispositivo patenteado e comercializado por Elisha Perkins. Perkins afirmava que seus ‘Tractors’ – pequenas varetas de metal - curariam uma variedade de doenças através da ‘força eletrofísica’. 

Em um folheto intitulado ‘Of the imagination as a cause and as a cure of disorders of the body: exemplified by fictitious tractors’ (Da imaginação como uma causa e uma cura das desordens do corpo: exemplificado pelos "tractors" fictícios), John Haygarth relatou como ele submeteu as afirmações de Perkins a um experimento controlado. Em uma série de pacientes que não sabiam dos detalhes de sua avaliação, ele usou um estudo cruzado para comparar os tractors metálicos patenteados (os quais deviam funcionar através da ‘força eletrofísica’) com ‘tractors’ de madeira que idênticos aos originais (‘tractors placebo’). Ele foi incapaz de detectar qualquer benefício dos tractors metálicos 

Nos dias atuais temos como exemplo as pulseiras do equilibrio, cristais que energizam, etc.

O uso do placebo para realizar o estudo Cego.

O experimento controlado de John Haygarth dos tractors de Perkins é um exemplo precoce do uso de placebos para conseguir um mascaramento para reduzir os vieses na avaliação do desfecho dos tratamentos. Os placebos se tornaram uma ferramenta de pesquisa nos debates sobre homeopatia, outra importante forma de cura não convencional do século XIX. Um dos experimentos controlados por placebos mais sofisticados ocorreu na Milwaukee Academy of Medicine (Academia de Medicina de Milwaukee) em 1879-1880. Este estudo era do tipo ‘duplo-cego’: tanto os pacientes quanto os experimentadores ficaram alheios em relação a se o tratamento era um medicamento homeopático verdadeiro ou uma pílula de açúcar (Storke et al. 1880).

Sugiro a leitura do link para todos aqueles interessados na realização de estudos científicos de boa qualidade os cuidados relatados pelos autores em 1880 são válidos até hoje.

Estudos Observador Cego

Somente muito mais tarde que uma atitude mais cética na comunidade médica levou a um reconhecimento de que havia uma necessidade de adotar avaliações cegas e placebos para avaliar a validade das suas próprias asserções. Inspirados principalmente por farmacologistas, pesquisadores alemães foram adotando gradualmente as avaliações cegas. Por exemplo, em 1918, Adolf Bingel relatou que tentou ser "o mais objetivo possível" ao comparar dois tratamentos diferentes de difteria (Bingel 1918). Ele avaliou se ele ou seus colegas poderiam supor quais pacientes tinham recebido qual tratamento: “Não confiei apenas no meu próprio julgamento, mas busquei as opiniões dos médicos assistentes do departamento de difteria, sem informá-los sobre a natureza do soro que estava sendo testado. O julgamento deles foi, portanto, livre de viés. Fico feliz de ver minhas observações verificadas independentemente, e sem dúvidas recomendo este método ‘cego’ para o propósito.” (Bingel 1918). Na verdade, nenhuma diferença foi detectada entre os dois tratamentos. Uma forte tradição de avaliação cega se desenvolveu na Alemanha, e foi sistematizada pelo farmacologista clínico Paul Martini (Martini 1932).

Estudos Duplo Cego

A avaliação cega em países de língua inglesa modernos começou, a princípio, quando os farmacologistas influenciados pela tradição alemã, assim como por um movimento nativo chamado de ‘quackbuster’ (caçadores de fraudes) que usava avaliações cegas (Kaptchuk 1998). Na década de 1930, eles conquistaram a liderança no uso de controles com placebo em experimentos clínicos. Por exemplo, dois dos primeiros experimentos controlados do Conselho de Pesquisa Médica do Reino Unido (UK Medical Research Council) eram de tratamentos para resfriado. Teria sido muito difícil interpretar os resultados se o método ‘duplo cego’ não tivesse sido usado para impedir que os pacientes e os médicos soubessem quais pacientes tinham recebido os novos medicamentos e quais tinham recebido placebos (MRC 1944; MRC 1950). A defesa tenaz de Harry Gold da importância da avaliação cega parece ter tido uma influência fundamental nos Estados Unidos (How to evaluete a new drug Conference on Therapy 1954). Outro artigo de leitura obrigatória.

Cegar os observadores quando é impossível cegar pacientes e médicos

Às vezes é simplesmente impossível cegar os pacientes e os médicos sobre a identidade dos tratamentos comparados, por exemplo, quando tratamentos cirúrgicos são comparados a tratamentos com medicamentos ou com nenhum tratamento. Mesmo nestas circunstâncias, todavia, podem ser tomar medidas para reduzir a avaliação com viés dos desfechos dos tratamentos. Observadores independentes podem ficar alheios a quais tratamentos foram recebidos por quais pacientes. Por exemplo, no início da década de 40 um experimentou comparou pacientes com tuberculose pulmonar recebendo o então tratamento padrão - repouso - a outros pacientes que receberam, além disso, injeções do antibiótico estreptomicina. Os pesquisadores acharam que seria antiético injetar placebos inativos nos pacientes alocados para repouso simplesmente para atingir o ‘mascaramento’ dos pacientes e médicos que os tratavam (MRC 1948), mas eles tomaram precauções alternativas para reduzir a avaliação com viés dos desfechos. Embora houvesse pouco perigo de avaliação com viés do resultado principal (sobrevivência), a subjetividade poderia ter induzido a avaliação dos raios-X do tórax. Assim sendo, os raios-X foram analisados por médicos que não sabiam se eles estavam avaliando o resultado em um paciente que tinha sido tratado com estreptomicina ou somente com repouso.

Junto com a randomização, a avaliação cega, quando possível usando placebos, agora se tornou um dos componentes metodológicos cruciais dos experimentos controlados de tratamentos.

Viés

O uso de mascaramento ( estudo cego) é realizado para reduzir o viés na avaliação dos desfechos de tratamentos. Em algumas situações é impossível cegar os observadores como por exemplo em estudos onde o desfecho é a sobrevivencia do ser estudado.

Este foi o caso em alguns experimentos de procedimentos cirúrgicos do século XVIII, quando a sobrevivência era a principal medida de sucesso ou fracasso do tratamento (Faure 1759). A avaliação da maioria dos desfechos, entretanto, sempre, ou quase sempre, envolve subjetividade (como no caso dos sintomas dos pacientes e no poder de influencia da palavra e da presença dos médicos sobre os resultados do tratamento). 

Os vieses que levam a essas impressões equivocadas são chamados de vieses do observador. Eles podem causar problemas quando as pessoas acreditam que já ‘sabem’ o efeito de um tratamento, ou quando possam ter motivos específicos para preferir um dos tratamentos comparados. Quando não se tomam medidas para reduzir as avaliações dos desfechos com viés nas comparações de tratamentos, os efeitos do tratamento tendem a ter uma avaliação supervalorizada (Schulz et al. 1995). Quanto maior o elemento de subjetividade na avaliação dos desfechos, maior a necessidade de reduzir estes vieses do observador para garantir experimentos controlados dos tratamentos.

Esse não é um artigo original e sim uma adaptação. Fonte principal de consulta:

Editorial commentary (2007). Differences in the way treatment outcomes are assessed. The James Lind Library (www.jameslindlibrary.org).

Sugestão de leitura: http://www.jameslindlibrary.org/essays/fair_tests/fair-tests-of-treatments-in-health-care.html

Dr. Marcos Brito da Silva
Ortopedia, Traumatologia e Medicina do Esporte
Botafogo, Rio de Janeiro, RJ
atualizado em 27/06/2013